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这个常见的癌症基因,神秘面纱终于揭开了
发布时间:2019-10-08 11:28来源:中肛网

在癌症“流氓”的基因突变库中,TP53是最受欢迎的存在之一。

这是癌症中最常见的基因突变,可以在多个肿瘤类型里发生,平均突变频率约为42%。TP53的研究者已证实,该基因如果发生突变,肿瘤往往更具侵袭性,预后较差。比如说,在急性髓系白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)患者中,TP53突变的存在通常预示着化疗的作用有限,并且很可能在干细胞移植后复发;TP53突变的非小细胞肺癌生存期也较短。

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如果把癌细胞比作是破损、失常的机器,那么致癌基因就像是卡住的油门(如EGFR、ALK、KRAS),失活的癌症抑制基因则是失灵的刹车(如TP53、BRAC1或BRAC2、PTEN)。TP53是一种癌症抑制基因,它能阻止细胞肆意生长和分裂。当TP53由于突变而被失活时,阻止癌症生长的关键刹车开始打滑。这种工作基因的关闭被称为“功能缺失型”。

TP53基因上可能有发生突变的“热点区域”,但这些突变在血液肿瘤中的作用却各不相同。近日,《科学》杂志发表的一篇论文中,哈佛医学院附属丹娜法伯癌症中心的研究人员发现,实际发生的是一种分子竞争。在这种竞争中,基因的突变拷贝破坏了正常的拷贝,这种现象被称为显性负作用。

丹娜法伯癌症中心医学肿瘤系主任Benjamin Ebert博士说:“骨髓恶性肿瘤患者面临的不良预后,促使我们去探索这个问题。通过了解癌细胞中TP53突变的后果,我们有望设计出更有效的治疗方法。”

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尽管TP53是一种抑癌基因,但并不典型。TP53内的绝大多数突变发生在“热点区域”,并使p53蛋白发生变化(p53是由该基因编码的蛋白质)。然而,大多数其他抑癌基因的突变都会使基因失去活性,阻止蛋白质的生成。

这一奇怪的现象使得许多研究人员推测TP53的热点区域突变实际上创造了一种“功能获得型”,而不是“功能缺失型”。突变的p53蛋白与其他蛋白勾结,共同促进癌症生长。另一些研究人员认为是“显性负作用”的影响,TP53的突变体逐渐削弱了正常基因抑制细胞分裂的能力。

这些理论中,究竟哪个是正确的呢?研究人员使用CRISPR-Cas9基因编辑技术,创建了6种最常见的TP53突变人类白血病细胞系。通过三种不同的分析技术,研究人员没有发现突变导致功能增强的证据。不过,对突变的p53蛋白进行筛查发现,这些蛋白通过显性负作用对p53的功能造成了严重的破坏。这些发现在动物模型和人类AML患者的临床数据中得到了证实。

这是一个全新的发现,对于研发TP53突变型AML和MDS的新疗法至关重要。

医生提醒:TP53基因是“人体的卫士”,减少刺激其突变的因素有助于防癌,例如戒烟、不吃发霉的食物等。研究表明,肺癌中TP53突变与吸烟有关,食物中的黄曲霉素也会导致TP53的突变。


 

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